Родил­ся в Тифлисе (ныне Тбилиси) в семье военного инженера-артиллериста. Отец, будучи талант­ливым математиком, привил сыну интерес к этой на­уке. Окончил Петербургский университет (1914 г.) и был оставлен при кафедре механики. С 1922 г.— про­фессор Тбилисского университета. В 1913 г. избран членом-корреспондентом АН СССР, через год — доктор физико-математических наук, академик АН СССР (1939 г.), академик АН Грузинской ССР (1941 г.). С 1941 г.— директор математического института им. А. М. Размадзе АН Грузинской ССР. В 1941—1972 гг.— президент АН Грузинской ССР, с 1972 г.— ее почетный президент.

Основные труды относятся к теории упругости, тео­рии функций комплексного переменного, интегральным и дифференциальным уравнениям. Один из первых при­менил теорию функций комплексного переменного к за« дачам теории упругости, предложил ряд методов, ко­торыми успешно Пользуются также и в других разделах математики, теоретической физике и механике. Внес фундаментальный вклад в теорию линейных граничных задач аналитических функций и одномерных интеграль­ных уравнений с особыми ядрами.Известен как педагог. Создал ряд учебников для ву­зом, которые вышли на грузинском и русском языках. Автор популярного учебника «Курс аналитической гео­метрии».

Работой, выполненной им совместно с Г. В. Колосо­вым и опубликованной в 1915 г., внесен большой вклад в развитие науки и культуры Грузни. На основе науч­ной деятельности Н. И. Мусхелишвили начинает созда­ваться Тбилисская математическая школа. Велики за­слуги этой школы в развитии теории упругости, теории функций комплексного переменного, теории сингуляр­ных интегральных уравнений, теории дифференциаль­ных уравнений эллиптического тина. Имеет много уче­ников н последователей. Его идеи и методы играют огромную роль в решении актуальных задач научно-тех­нического прогресса в нашей стране и за рубежом. Член многих академий, научных учреждений и обществ.

Член КПСС с 1940 г., вел огромную административ­ную, научно-организаторскую и общественную работу. С его именем связаны организация и деятельность АН Грузинской ССР. Был членом Президиума АН СССР, депутатом Верховного Совета СССР 1—8-го созывов, членом ЦК Компартии Грузии.

Герой Социалистического Труда, лауреат двух Госу­дарственных премий СССР, награжден Золотой ме­далью им. М. В. Ломоносова, шестью орденами Ленина, орденами Октябрьской Революции, Трудового Красного Знамени, а также медалями и двумя иностранными ор­денами.